Äge müeloidleukeemia (ÄML)

Äge müeloidleukeemia (ÄML) on kiiresti progresseeruv pahaloomuline kasvajaline haigus (nn verevähk), mis haarab müeloidsete rakkude arengureas lõpuni arenemata ebaküpseid rakkude noorvorme ehk blastseid rakke.

Kõikide veres ringlevate rakkude areng saab alguse luuüdis asuvast tüvirakust, tüvirakust arenevad müeloidsed ja lümfoidsed blastid, mille edasi arenedes tekivad kõik vere rakud. Ägeda müeloidleukeemia korral müeloidsete blastide areng peatub ning need mitteküpsed rakud hakkavad kontrollimatult paljunema ega suuda täita küpsetele rakkudele omast funktsiooni.

ÄML on suhteliselt harvaesinev haigus, vanuse kasvades haiguse esinemissagedus tõuseb – 20- 30 eluaastates on see 1 esmajuht 100 000 elaniku kohta aastas, tõustes 25 esmajuhuni 100 000 elaniku kohta vanuses 70 – 80 eluaastat. Eestis haigestub igal aastal ägedasse müeloidleukeemiasse 30 – 50 inimest.

ÄMLi tekkepõhjused

ÄMLi tekkepõhjuseks on omandatud (mitte kaasasündinud) luuüdi üksiku raku DNA geneetiline vigastus.

Selle tagajärgedeks on

1. 1) ebaküpsete, funktsioonivõimetute müeloidse rea rakkude ehk müeloblastide kontrollimatu ja mitmeid kordi suurenenud produktsioon ning nende kuhjumine luuüdis.
2. normaalsete vererakkude (erütrotsüütide, trombotsüütide ja normaalsete leukotsüütide) produktsiooni blokeerumine, mille tagajärjeks on aneemia (erütrotsüütide vähesus), trombotsütopeenia (trombotsüütide vähesus) ja neutropeenia (neutrofiilsete granulotsüütide vähesus).

Need kirjeldatud geneetilised muutused on ÄMLi puhul olulised mitmest aspektist:

• Neid muutusi kasutatakse ÄMLi klassifikatsioonis
• Erinevatel geneetilistel muutustel on erinev prognostiline väärtus- teatavate geneetiliste muutustega haigusjuhud on parema prognoosiga (näiteks t(8;21); inv(16)/t(16;16)), teised jälle halvema prognoosiga (näiteks FLT3 geeni mutatsioon, TP53 geeni mutatsioon, del(5q)/-5, del(7q)/-7, t(6;9))

Teatavate geneetiliste muutustega ÄMLi ravis on omad erisused (näiteks t(15;17), FLT3 geeni mutatsioon)

Enamasti ei ole leukeemiani viinud raku geneetilises materjalis (DNA) tekkinud vigastuse tekkepõhjus teada. On teada mõningad faktorid, millega saab seostada suurenenud riski haigestumiseks leukeemiasse.

• Radioaktiivne kiiritus,
• kokkupuude teatavate kemikaalidega,
• eelnev, mingi teise kasvaja raviks kasutatud keemiaravi on üks nendest faktoritest.

Ka mitmete hematoloogiliste haiguste nagu

• müelodüsplaasia,
• müelofibroos,
• krooniline müelomonotsüütleukeemia,
• essentsiaalne trombotsüteemia,
• tõeline polütsüteemia olemasolu tõstab ÄMLi tekke tõenäosust.

Leukeemiat esineb sagedamini enam arenenud riikides ja kõrgema sotsioökonoomilise arenguga elanikkonna hulgas.

ÄMLi alatüübid

ÄML jaguneb väga mitmeks erinevaks alatüübiks. Alatüüpideks jaotamisel võetakse arvesse leukeemilise raku morfoloogiat, leukeemilises rakus toimunud kromosoomide arvu- ja struktuuri muutusi ja geenimutatsioone. ÄMLi erinevad alatüübid omavad ka prognostilist väärtust, samuti on mõnevõrra erinev erinevate alatüüpide ravi.

ÄMLi sümptomid

Enamus ägeda leukeemia sümptome on mittespetsiifilised, st nad ei esine ainult leukeemia puhul, vaid võivad esineda ka teiste haiguste puhul. Haiged kaebavad heaolutunde kadumist, kaalulangust, võivad lisanduda luu- ja liigesvalu.

Enamus ägeda leukeemia sümptome tuleneb normaalsete vererakkude produktsiooni vähenemisest.

• Erütrotsüütide vähesusest tuleneb aneemia. Haige on kahvatu välimusega, füüsilisel pingutusel väsib kiiresti, tekib hingeldus.
• Trombotsüütide vähesusest võib nahale tekkida peenetäpiline lööve, väiksemadki vigastused veritsevad kaua, hambapesujärgselt võib tekkida kauakestev igemete veritsemine, ka ninaverejooksud on sagedased.
• Neutrofiilide vähesuse tõttu on haiged vastuvõtlikumad igasuguste infektsioonide suhtes, neil esineb väga kergesti nii bakteriaalseid-, viirus- kui ka seeninfektsioone. Infektsioonide esmaseks tunnuseks on enamasti palaviku teke.
• Mõningate ÄMLi vormide korral võib esineda igemete turse

ÄMLi diagnoosimine

Ägeda leukeemia diagnoosimiseks on vaja uurida verd ja luuüdi.

• Hemogrammis, analüüsis, mis iseloomustab vere rakkude hulka, on näha erütrotsüütide ja trombotsüütide hulga langust, hemoglobiini taseme langust. Leukotsüütide hulk võib ÄMLi puhul olla erinev, võib olla normi piirides, rohkem või ka madalam kui normaalne leukotsüütide hulk veres.
• Luuüdi saamiseks tuleb punkteerida luud, enamasti kasutatakse selleks niudeluu harjasid, täiskasvanutel harvadel juhtudel ka rinnakuluud.

Saadud luuüdi rakkude ehitust uuritakse:

• mikroskoopiliselt, vere rakkude koostist vaadatakse mikroskoobiga, ÄMLile on iseloomulik normaalsete küpsete rakkude kadu ning noorte, leukeemiliste blastsete rakkude esinemine veres
• rakkude päritolu ja küpsusastme täpsustamiseks on vajalik nende rakkude immuunfenotüpiseerimine, millega iseloomustatakse rakkude pinnal ja rakkude tsütoplasmas esinevaid valgulisi molekule. Erinevatel rakkudel ja erineva küpsusastmega rakkudel on nende molekulide esinemismuster erinev
• tsütogeneetiliste uuringutega iseloomustatakse blastsetes rakkudes toimunud kromosoomide arvu- ja struktuurimuutusi
• geenimutatsioonide määramiseks kasutatakse luuüdi rakkude molekulaargeneetilisi uuringuid.

ÄMLi riskigrupid

ELNi (European Leukema Net) 2017 klassifikatsiooni alusel jaotatakse ÄML kolme riskigruppi – hea, keskmise ja kõrge riskiga haiguseks. Riskigruppidesse jaotamine toimub leukeemilistes blastsetes rakkudes toimunud kromosoomide arvu- ja struktuurimuutuste ning geenimutatsioonide alusel. Need riskigrupid annavad olulist informatsiooni haiguse prognoosi kohta ning aitavad valida optimaalsemat raviprogrammi.

ÄMLi ravis kasutatavad ravimid

• Klassikalised keemiaravimid, enamkasutatavad neist on tsütarabiin, daunorubitsiin, idarubitsiin, mitoksantroon, fludarabiin, etoposiid.
• Hüpometüleerivad ravimid – asatsitidiin ja detsitabiin
• Rakkude küpsemist indutseerivad ravimid – all-trans retinoidhape ja arseentrioksiid
• Monoklonaalse antikeha ja ravimi kombinatsioon- gemtuzumab ozogamitsiin
• Sihtmärkravimid- FLT3 inhibiitorid midostauriin ja gilteritinib, BCL-2 inhibiitor venetoklaks

Enamus siintoodud ravimitest on Eesti Haigekassa poolt rahastatud ja patsientide ravis ilma piiranguteta kättesaadavad.

ÄMLi ravi

ÄMLi ravi tuleb alustada nii kiiresti pärast diagnoosimist kui võimalik. Ravi eesmärgiks on saavutada seis, kus luuüdis ei ole enam kasvajarakke ja on taastunud teiste normaalsete vererakkude produktsioon. Sellist seisu nimetatakse remissiooniks.

ÄMLi ravi valik sõltub paljudest haigusest ja patsiendist tulenevatest faktoritest:

• ÄMLi alatüübist
• patsiendi vanusest ja seisundist
• ÄMLi riskigrupist
• spetsiifiliste geenimutatsioonide esinemisest

Teistest ÄMLi alatüüpidest erinev on ägeda promüelotsütaarse leukeemia ravi. Ägedat promüelotsütaarset leukeemiat iseloomustab geneetilise materjali vahetus 15 ja 17 kromosoomi vahel- t(15;17). Ägeda promüelotsütaarse leukeemia raviks kasutatakse all-trans retinoidhapet ja arseentrioksiidi, teatavates situatsioonides kombineeritakse seda klassikaliste keemiaravimitega.

Kasutatava raviskeemi valikul tuleb arvestada ka patsiendi vanust ja tervise üldist seisukorda. Nooremaid ja heas tervislikus seisukorras patsiente ravitakse enamasti agressiivsemate raviprotokollidega. Vanemate ja kaasuvate haigustega patsientide puhul saab kasutada aga vähemagressiivseid raviprotokolle.

Kuna ÄMLi esinemissagedus kasvab vanuse tõustes, siis väga palju ÄMLi haigeid on üsna eakad ning hulgaliste kaasuvate haigustega. Sellisel juhtudel kasutatakse ÄMLi puhul palliatiivset, haiguse sümptome leevendavat ravi ning ravi eesmärgiks on võimalikult pikalt säilitada elukvaliteeti.

Enamike alla 65 aastaste ÄMLi haigete raviprogrammi (v.a kõige paremasse riskigruppi kuuluvad haiged) kuulub ka allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine.

ÄMLi ravi planeerimisel arvestatakse ÄMLi riskigruppidega. Madala riski puhul on võimalus keemiaravi kombineerida monoklonaalse antikeha-ravimi konjugaadiga, kõrge riski haiguse puhul tuleb kaaluda allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise kasutamist.

FLT3 mutatsiooni esinemisel kombineeritakse klassikalist keemiaravi spetsiifilise FLT3 inhibiitoriga.

ÄMLi ravi jaotub mitmesse erinevasse ravietappi. Ravietappi, mille eesmärgiks on remissiooni saavutamine nimetatakse induktsioonraviks. Kui teostatav ravi on efektiivne, siis kasvajarakud elimineeritakse luuüdist. Sellega loome võimaluse normaalsete vererakkude paljunemiseks ja arenemiseks. Reeglina teostatakse 1-2 induktsioonravikuuri.

Kui luuüdis ei ole enam võimalik identifitseerida kasvajalisi rakke, siis saame rääkida remissiooni saavutamisest. Kuid remissiooni olemasolul ei ole veel kõik kasvajarakud organismist hävitatud, alati jääb pärast induktsioonravi organismi teatav väga vähene hulk nn residuaalseid kasvajarakke, mida ei ole võimalik meie käsutuses olevate uurimismeetoditega tuvastada. Seetõttu ei tohi remissiooni saabumisel ravi koheselt lõpetada, vaid tuleb juba saadud raviefekti kinnistada ning püüda ka neid residuaalseid leukeemilisi rakke hävitada. Sellist ravi nimetatakse konsolideerivaks raviks. ÄMLi puhul teostatakse 2-3 konsolideerivat ravikuuri.

Mõningate ÄMLi tüüpide puhul võivad kasvajalised rakud tungida ajju ja selja- ning peaju ümbritsevasse vedelikku ja kestadesse. Selle vältimiseks tuleb nende leukeemia tüüpide puhul keemiaravimit manustada otse ajuvedelikku. Selleks punkteeritakse lumbaalpiirkonnas lülisamba lülide vahelt seljaaju kanalit ja manustatakse vajaliku ravimid otse ajuvedelikku.

ÄMLi ja selle raviga kaasnevad kõrval- ja kaastoimed

ÄML on raske, agressiivse kuluga pahaloomuline vereloomekoe kasvajaline haigus.

Vereloome on väga tihedas seoses organismi kaitsevõimega erinevate infektsioonide suhtes; et ÄMLi puhul on normaalne vereloome häiritud, siis on ka häiritud organismi vastupanuvõime erinevatele infektsioonidele. Agressiivse kuluga haiguse ravi eeldab ka agressiivset ravi, paraku on tänasel päeval agressiivne kasvajavastane ravi seotud oluliste kaas- ja kõrvaltoimetega.

Tänapäevane ÄMLi ravi baseerub enamasti klassikalistel keemiaravimitel, klassikalised keemiaravimid paraku ei suuda eristada normaalset rakku kasvajalisest rakust ning seetõttu pärssub klassikalise keemiaravi kasutamisel paljude normaalsete rakkude paljunemine ja areng, enam saavad kahjustada organismi kiiresti paljunevad rakud, milleks pole ainult vähirakud, vaid ka paljud organismi normaalsed rakud – seedetrakti epiteelirakud, vererakud, karvafolliikuli rakud, sugurakud. Sellest on tingitud enamus keemiaravi kõrvaltoimetest: seedetrakti limaskesta haavandid, vererakkude vähesus, kiilaspäisus, menstruaaltsüklihäired ning spermarakkude vähesus seemnevedelikus.

• Kõige sagedasem keemiaravi kõrvaltoime on iiveldus ja oksendamine. Ühed keemiaravimid ei tekita iiveldamist ega oksendamist, teised aga võivad tekitada väga tugevat iiveldamist ja oksendamist. Seetõttu kasutatakse enne keemiaravi enamasti profülaktiliselt erinevaid iiveldusvastaseid ravimeid, mis enamusel juhtudel suudavad vältida keemiaravimite poolt esilekutsutud iiveldust ja oksendamist.
• Seedetrakti limaskesta epiteelirakkude paljunemine aeglustub keemiaravi ajal, mistõttu kogu seedetrakti limaskest muutub väga õrnaks ja põletikuliseks, võivad tekkida väikesed haavandid. Sellist limaskesta põletikku nimetatakse mukosiidiks. Suus ja söögitorus tekkinud haavandid võivad olla väga valulikud, seepärast võib neelamine ja rääkimine muutuda valulikuks. Kui haavandid tekivad peen- või jämesooles, võib tekkida kõhulahtisus ja kõhuvalu. Mukosiidi ennetamises ja ravis on väga oluline hoolikas suuhügieen (suuõõne sage loputamine kas spetsiaalsete desinfitseerivate lahuste, soolalahuse või kummeliteega).
• Veremuutused tulenevad keemiaravimite pärssivast toimest luuüdile: keemiaravi ajal või selle järgselt väheneb või peatub vererakkude tootmine luuüdis.

Erütrotsüütide (punaliblede) vähesus väljendub aneemias, mille sümptomiteks võivad olla väsimus, nõrkus, jõuetus, naha kahvatus. Vajadusel selle raviks kasutatakse erütrotsüütide suspensiooni (vere-) ülekandeid.

Leukotsüütide (valgeliblede), eeskätt neutrofiilsete granulotsüütide vähesus veres vähendab organismi vastupanuvõimet bakteritele ja seentele, mistõttu suureneb infektsiooni tekkimise oht. Infektsiooni tunnusteks võivad olla palavik, külmavärinad, enesetunde halvenemine, köha. Infektsiooni raviks kasutatakse antibiootikume või seenevastaseid ravimeid. ÄMLi ravi ajal tekkinud infektsioonid võivad olla väga ägeda kuluga ja eluohtlikud.

Trombotsüütide (vereliistakute) arvu vähenemisel veres võivad kergelt tekkida iseeneslikud veritsused (nt igemetest, ninast, seedetraktist, kuseelunditest), nahale võib tekkida peenetäpiline lööve. Raviks kasutatatakse sellisel juhul doonoritelt saadud trombotsüütide kontsentraadi ülekandeid.

• Üheks ebameeldivamaks kõrvaltoimeks on juuste väljalangemine, sellest tingitud kiilapäisus, karvakasvu hõrenemine peas või teistel kehaosadel (alopeetsia). Alopeetsiat ei tekita kõik keemiaravimid ning keemiaravi lõppedes juuste kasv taastub.
• Keemiaravi mõjutab ka sugurakkude paljunemist ja küpsemist.

Naistel võivad tekkida menstruatsioonitsükli häired või menstruatsioonid lõpevad, rasestumisvõime võib kaduda täielikult.

Meestel väheneb spermarakkude arv seemnevedelikus, mis võib põhjustada lastetust.

Keemiaravi ajal peab hoiduma rasestumisest, mistõttu peavad mõlemad partnerid kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid ravimeid.

Koostaja: Dr Ain Kaare, TÜ Kliinikumi hematoloogia ja luuüdi transplantatsiooni osakonna juhataja
Viimati muudetud: 27/04/2022